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— point system 이후의 실제 적용과 임상 활용
ACMG/AMP 가이드라인에서는 VUS(Variant of Uncertain Significance)를 하나의 범주로 정의하고 있으며, 이를 공식적으로 세분화하는 기준은 현재까지 존재하지 않습니다.
그럼에도 불구하고 실제 해석 현장에서는 VUS를 단일한 상태로 두기에는 한계가 있습니다.
같은 VUS라도 병원성에 가까운 경우와 양성에 가까운 경우가 분명히 존재하기 때문입니다.
point system이 만든 “자연스러운 확장”
Tavtigian 2020의 point-based framework를 적용하면, VUS는 단일 범주이지만 실제로는 넓은 스펙트럼을 포함하게 됩니다.
이로 인해 최근 실무에서는 VUS를 다음과 같이 내부적으로 나누어 해석하는 접근이 등장하고 있습니다.
- VUS (High) — 병원성에 가까운 VUS
- VUS (Mid) — 중립적인 VUS
- VUS (Low) — 양성에 가까운 VUS
이러한 구분은 공식 가이드라인에 정의된 것은 아니지만, point system 기반 해석을 적용할 경우 자연스럽게 도출되는 해석 방식입니다.
3billion 결과 보고서의 변화: VUS sub-tier 도입
최근 저희는 보고서 내 VUS 해석을 보다 명확하게 전달하기 위해, VUS를 Low / Mid / High로 구분하여 제공하는 방식을 도입하고 있습니다.
중요한 점은 다음과 같습니다.
- 최종 classification은 여전히 VUS로 동일합니다
- sub-tier는 추가적인 해석 정보 (interpretation layer)입니다
- 임상 의사결정을 지원하기 위한 보조적 지표입니다
즉, “분류를 바꾼 것”이 아니라 같은 VUS 안에서 위치를 더 명확히 보여주는 방식입니다.
실제 연구에서 본 한계
최근 hereditary cancer gene을 대상으로 point-based variant classification system을 적용한 연구에서는 VUS의 일부가 Likely Pathogenic 또는 Likely Benign으로 재분류되면서 전체 VUS 비율이 감소하는 결과가 보고되었다. 또한 동일한 framework 내에서 VUS를 내부적으로 세분화(sub-tiering)하는 것이 가능함을 보여주었다.
다만 이러한 subcategorization은 VUS 내부의 방향성을 설명하는 데에는 유용하지만, 향후 reclassification을 강하게 예측하는 지표로서는 제한적인 것으로 나타났다. 기존 재분석 연구들에서도 variant의 재분류는 초기 해석 상태보다 새로운 임상 및 기능적 근거의 축적에 의해 주로 발생하는 것으로 보고되며, 대부분의 VUS는 장기간 재분류되지 않는 경향을 보인다.
그럼에도 불구하고 왜 중요한가
이 접근의 진짜 가치는 재분류 예측이 아니라 임상 의사결정 지원에 있습니다.
특히 다음과 같은 상황에서 실질적인 도움이 됩니다.
- 추가 가족검사(segregation study) 우선순위 결정
- 추가 testing 대상 선정
- 재분석 대상 variant 선택
- 보고서 해석의 방향성 설정
즉, 같은 VUS라도 “어떤 variant를 먼저 follow-up 할 것인가”를 판단하는 기준을 제공합니다.
실제 임상 적용 예시
1) VUS (High): 추가 데이터로 Likely Pathogenic 전환 가능
예를 들어 VUS (High)로 보고된 variant가 있다고 가정해 보겠습니다.
이 경우:
- phenotype이 잘 맞고
- segregation study에서 de novo (PM6) 또는 가족 내 co-segregation (PP1)이 추가되면
→ Likely Pathogenic으로 재분류될 가능성이 현실적으로 존재합니다
따라서 이런 variant는:
- 부모 검사 권장 / 가족 내 추적 검사 적극 고려 / 우선순위 follow-up 으로 이어집니다.
2) VUS (Mid): 추가 evidence 하나로는 부족한 경우
VUS (Mid)의 경우 상황이 다릅니다.
- PM6 (de novo)가 추가되더라도
→ 여전히 classification 변경이 어려운 경우가 많습니다
즉, 추가 evidence가 “결정적이지 않음” 으로. functional data나 추가 case accumulation 필요
이 경우는:
- 즉각적인 가족검사보다는 추가 데이터 축적 또는 재분석 중심 접근이 더 현실적입니다
3) VUS (Low): 임상적 우선순위가 낮은 경우
VUS (Low)의 경우:
- 일부 benign evidence가 이미 존재하는 상태이기 때문에 추가 pathogenic evidence가 일부 붙더라도
→ 전체 해석 방향이 크게 바뀌기 어려운 경우가 많습니다
이 경우: 추가 검사 우선순위 낮음, 임상적 영향 제한적, 장기적 재분석 대상으로 보는 것이 일반적입니다.
해석 시 반드시 주의할 점
이 개념을 사용할 때는 몇 가지 원칙이 필요합니다.
첫째, subcategorization은 공식 classification이 아닙니다. 보고서는 여전히 VUS로 해석되어야 합니다.
둘째, 기준이 표준화되어 있지 않습니다. 기관마다 해석 방식이 다를 수 있습니다.
셋째, 과해석을 피해야 합니다. “거의 pathogenic”과 같은 표현은 임상적으로 오해를 유발할 수 있습니다.
정리
VUS subcategorization은 아직 공식 가이드라인으로 정의된 개념은 아니지만, point system 기반 해석이 확산되면서 자연스럽게 등장한 실무적 접근입니다.
현재까지의 데이터는 이 접근이 reclassification을 강하게 예측하기보다는, 임상 의사결정을 보다 정교하게 지원하는 도구임을 보여줍니다.
따라서 VUS sub-tier는 variant classification을 대체하는 체계가 아니라, 같은 VUS를 더 잘 이해하고,
어떤 추가 검사가 의미 있는지를 판단하기 위한 해석 보조 도구로 이해하는 것이 가장 적절합니다.
Reference
1. ACMG 2025 Annual Meeting abstract (O51)
(conference abstract, non-peer-reviewed full article)
2. Eldomery MK, Maciaszek JL, Cain T, Loyola VP, Mothi SS, Wheeler DA, Tang L, Wang L, Klco JM, Blackburn PR. Evaluation of Bayesian point-based system on the variant classification of hereditary cancer predisposition genes. Genet Med. 2024 Dec;26(12):101276. doi: 10.1016/j.gim.2024.101276. Epub 2024 Sep 18. PMID: 39306722.
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